лось

Биология связи, том 6, Номер статьи: 682 (2023) Цитировать эту статью

630 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Алкогольная болезнь печени (АБП) и другие формы хронического гепатотоксического поражения могут привести к фиброзу печени, индуцированному трансформирующим фактором роста β1 (TGFβ1), и нарушению функции печени, что подчеркивает необходимость разработки новых методов лечения этих состояний. В настоящем документе наш анализ образцов ткани печени от пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом (САК) и двух мышиных моделей АЛД показывает, что фенотип АЛД был связан с усилением регуляции белка, содержащего домен транскрипционного фактора ETS (ELK-3) и передачи сигналов ELK-3. активность в сочетании с подавлением домена α/β-гидролазы, содержащего 10 (ABHD10), и усилением дезактивации S-пальмитоилирования антиоксидантного белка пероксиредоксина 5 (PRDX5). In vitro мы также продемонстрировали, что ELK-3 может напрямую связываться с промотором ABHD10, ингибируя его трансактивацию. Передача сигналов TGFβ1 и эпидермального фактора роста (EGF) индуцирует подавление ABHD10 и S-пальмитоилирование PRDX5 посредством ELK-3. Это опосредованное ELK-3 подавление ABHD10 вызывает окислительный стресс и нарушает функцию зрелых гепатоцитов за счет усиления S-пальмитоилирования остатка Cys100 PRDX5. In vivo эктопическая сверхэкспрессия Abhd10 облегчает повреждение печени у мышей на модели ALD. В целом, эти данные позволяют предположить, что терапевтическое воздействие на ось ABHD10-PRDX5 может представлять собой жизнеспособный подход к лечению АЛД и других форм гепатотоксичности.

Гепатотоксическое поражение возникает в результате повреждения гепатоцитов вследствие алкогольной болезни печени (АБП), инфекции (например, гепатита В и С) или неалкогольного стеатогепатита. Хроническое гепатотоксическое повреждение может привести к фиброзу печени – серьезному прогрессирующему состоянию, возникающему в результате аберрантной активации фиброзных регенеративных процессов. Фиброз печени включает обширное отложение коллагена I типа и других компонентов внеклеточного матрикса в печени, вызывая развитие рубцовой ткани и нарушение функции печени1. Гепатотоксическое повреждение и фиброз связаны с эпителиально-мезенхимальным переходом (ЕМТ) в гепатоцитах, процессом дедифференцировки, характеризующимся потерей эпителиоподобных клеточных характеристик2,3. Фиброгенный цитокин-трансформирующий фактор роста β1 (TGFβ1) стимулирует индукцию ЕМТ и считается важным регулятором гепатотоксического повреждения и фиброза4. TGFβ1 может связываться с рецепторами как типа I, так и типа II (TGFβRI и TGFβRII), индуцируя активность серин/треониновой киназы и последующую передачу сигналов3. Индукция ЕМТ в гепатоцитах была обнаружена в первичных гепатоцитах, обработанных TGFβ15, а также в первичных гепатоцитах, полученных из CCl4-индуцированной модели цирроза печени6. Примечательно, что индукция ЕМТ гепатоцитов, управляемая TGFβ1, была связана с усилением регуляции белка, содержащего домен ETS (ELK-3), причем подобное усиление также наблюдается в образцах циррозной ткани от пациентов-людей и в модельной системе, индуцированной CCl47. Замалчивание ELK-3 и подавление пути RAS-ELK-3 дополнительно ингибируют экспрессию маркерного гена EMT, подчеркивая, что ELK-3 является ключевым регулятором гепатотоксического повреждения и фиброза, вызванного TGFβ17.

На сегодняшний день механизмы, с помощью которых TGFβ1-управляемая передача сигналов ELK-3 регулирует гепатотоксическое повреждение и фиброз, остаются неясными. Наш предварительный анализ выявил консервативный сайт связывания ELK-3 в промоторной области домена α/β-гидролазы, содержащего 10 (ABHD10), ген, связанный с окислительно-восстановительным гомеостазом, который высоко экспрессируется в гепатоцитах8,9,10. В данной работе мы провели биоинформатический анализ транскриптомов печени тяжелого алкогольного гепатита (САК) и здоровой контрольной группы для идентификации генных модулей и генов, связанных с гепатотоксическим повреждением и фиброзом, вызванным алкоголем. Мы обнаружили, что образцы ткани печени от пациентов с САК и двух мышиных моделей АЛД демонстрируют усиление экспрессии ELK-3 и сигнальной активности ELK-3 в сочетании с подавлением ABHD10 и усилением деактивирующего S-пальмитоилирования антиоксидантного белка пероксиредоксина 5 (PRDX5). In vitro мы также продемонстрировали, что ELK-3 может напрямую связываться с промотором ABHD10, ингибируя его трансактивацию. Мы показываем, что передача сигналов TGFβ1 и эпидермального фактора роста (EGF) подавляет ABHD10 гепатоцитов через ELK-3. Мы предоставляем доказательства того, что ABHD10 ингибирует окислительный стресс и способствует функции зрелых гепатоцитов путем подавления S-пальмитоилированного PRDX5. In vivo мы продемонстрировали, что эктопическая сверхэкспрессия Abhd10 уменьшает повреждение печени у мышей на модели ALD. Таким образом, терапевтическое воздействие на ось ABHD10-PRDX5 может представлять собой жизнеспособный подход к лечению АЛД и других форм гепатотоксичности.