Вакцина и микробицид эффективны для предотвращения вагинальной передачи ВИО у макак

Природная микробиология, том 8, страницы 905–918 (2023 г.) Процитировать эту статью

1721 Доступов

3 цитаты

5 Альтметрика

Подробности о метриках

Исправление издателя к этой статье было опубликовано 22 мая 2023 г.

Эта статья обновлена

Эпидемия вируса иммунодефицита человека продолжается в странах Африки к югу от Сахары и особенно затрагивает девочек-подростков и женщин, которые имеют ограниченный доступ к антиретровирусной терапии. Здесь мы сообщаем, что риск заражения вагинальным вирусом иммунодефицита обезьян (SIV)mac251 снижается более чем на 90% при использовании комбинации вакцины, содержащей иммуногены оболочки SIV с удаленным V1 (усиленным V2) и местным применением ингибитора SAMT с цинковыми пальцами. -247. После 14 еженедельных интравагинальных воздействий высокопатогенного SIVmac251 80% группы из 20 макак, вакцинированных и обработанных SAMT-247, остались незараженными. В группе из 18 вакцинированных животных без микробицидов 40% макак остались незараженными. Комбинированная схема SAMT-247/вакцина была значительно более эффективной, чем одна вакцинация. Анализируя иммунные корреляты защиты, мы показываем, что, увеличивая доступность цинка, SAMT-247 увеличивает цитотоксичность естественных киллеров и эффероцитоз моноцитов, а также снижает активацию Т-клеток, усиливая защиту, индуцированную вакциной.

Хотя доступные методы лечения позволили сократить число новых случаев ВИЧ-инфекции с пикового уровня в 3,2 миллиона человек, зарегистрированного в 1996 году, на 54% в 2021 году, заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) продолжает вызывать значительную заболеваемость и смертность. По оценкам, в 2021 году 1,5 миллиона человек во всем мире заразились ВИЧ (ссылка 1). Женщины не только биологически более восприимчивы к инфекции ВИЧ-1, чем мужчины, но они зачастую также более уязвимы к инфекции в социальном и культурном отношении1. Каждую неделю во всем мире ВИЧ заражаются примерно 5000 женщин в возрасте 15–24 лет, а в странах Африки к югу от Сахары шесть из семи новых случаев ВИЧ-инфекции среди подростков приходится на девочек1,2. Срочно необходима эффективная вакцина против ВИЧ, особенно для снижения бремени болезней среди женщин и сдерживания эпидемии ВИЧ.

Из девяти клинических испытаний эффективности вакцины против ВИЧ, проведенных на людях3,4,5,6,7,8,9,10,11,12, только вакцина RV144 на основе оспы канареек (ALVAC) продемонстрировала умеренную степень эквивалентной эффективности. у мужчин и женщин8. Платформа вакцины на основе ALVAC/gp120/alum, которая кодирует вирусоподобные частицы, снизила заражение вирусом у людей на 31,2% в ходе III фазы исследования эффективности8.

Модель макака убедительно продемонстрировала доклинический потенциал модальности вакцины ALVAC/вируса иммунодефицита обезьян (SIV), усиленной gp120 (ссылка 13), воспроизведя эффективность успешного испытания вакцины против ВИЧ RV144, тестируя квасцовый адъювант8 и прогнозируя неудачу. исследования HVTN-702 в Южной Африке с использованием адъюванта MF5910. Более того, работа в этой модели продемонстрировала, что эффективность кандидатов на вакцину против ВИЧ на основе ALVAC можно повысить за счет использования прайма ДНК14, упрощения схемы вакцинации15 и лучшего выявления α-спиральной конформации вариабельной области 2 (V2) через удаление V1 (ссылка 16). У вакцинированных макак V2-специфический ADCC коррелировал со снижением риска заражения вирусом16, что согласуется с первичными и вторичными коррелятами риска у RV144 (ссылка 17). Антитела как человека, так и макака, распознающие α-спиральную конформацию V2, ингибируют V2-опосредованную костимуляцию CD4+ Т-клеток и экспрессию CCR518. Системный биологический и функциональный анализ клеток CD14+ у вакцинированных макак продемонстрировал, что эффективность улучшенной платформы ДНК/ALVAC gp120/квасцов обусловлена ​​задействованием противовоспалительной оси CCR2/CCL215,19, активацией пути c-AMP/CREB1. в противовоспалительных (М2-подобных) моноцитах20 и моноцитарном эффероцитозе15,21, необходимом для удаления апоптотических клеток22. Кроме того, у макак индуцированное вакциной привлечение клеток NKp44 IL-17+ в участки слизистой оболочки и снижение экспрессии CCR5 на клетках Th1 и Th2 также коррелируют со снижением риска заражения вирусом13,14,23.